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疫苗佐剂的种类

发布时间:2022-06-24   点击次数:60次
   疫苗佐剂的概念
  佐剂(Adjuvant)又称免疫调节剂或免疫增强剂(Immunepotentiator),起源于拉丁文“Adjuvare”,是辅助或者增强的意思。佐剂是疫苗的一种添加剂,当它先于抗原或与抗原混合注入机体后,能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型,属于非特异性的免疫增强剂,而其本身无抗原性。理想的佐剂不仅能够增强免疫反应,而且能使机体获得最佳的保护性免疫。
  疫苗佐剂的种类:
  目前,国际上对于佐剂的分类尚无统一标准,根据化学成分的不同可以分为铝盐佐剂、蛋白类佐剂、核酸类佐剂、含脂类佐剂和混合佐剂等几类。
  1.铝盐佐剂
  铝盐应用于临床已经有80多年的历史,它是个被美国FDA批准可以用于人的经典佐剂。许多疫苗的成分中含有铝盐,如百白破疫苗和流感嗜血杆菌疫苗。根据制备过程的不同,以铝盐为佐剂的疫苗可以分为两种:铝吸附疫苗与铝沉淀疫苗。铝吸附疫苗是将抗原加入氢氧化铝或磷酸铝溶液;而铝沉淀疫苗是把铝剂悬浮液加入抗原溶液中。氢氧化铝或者磷酸铝是人们经常使用的铝佐剂。研究发现,铝佐剂疫苗能够减少抗原的使用量,增强机体免疫反应的强度和持久性。铝盐的作用机制至今尚不十分明确,普遍认为抗原吸附铝盐颗粒形成凝胶状态,注射入动物体内后形成抗原贮存库,这些不溶性颗粒能吸附抗原物质,增加了抗原表面积。另外,佐剂能在注射部位形成富含巨噬细胞的肉芽肿,延缓抗原的吸收,进而延长抗原的刺激时间,将在正常条件下存在数日的抗原留存数周之久,且注射部位摄取抗原的能力得到增强。研究表明,氢氧化铝作为佐剂还能激活Th2细胞分泌IL-4,诱导CD83、CD86和MHC-II类分子的表达,进而产生Th2型体液免疫应答。铝盐作为疫苗佐剂有很多优点,但是也存在不足。它虽然可以有效地诱导体液免疫应答,但是对细胞免疫不起作用,不能诱导细胞免疫应答。
  2.蛋白类佐剂
  此类佐剂多属于小分子多肽或糖蛋白,由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类生物活性物质,一般为细胞因子类,对Th细胞的分化起重要作用,还能增强NK细胞、T淋巴细胞的功能,对机体的免疫应答起到广泛上调的作用。蛋白类佐剂与抗原共同使用增强了疫苗的免疫效力,也可将其组装成质粒后与抗原一起混合注射。IL-12由单核细胞和B细胞产生,具有多种生物活性,能够显著减少细菌的入侵数量,提高黏膜和免疫系统中IgG2a、IgA的表达水平,是一种有着较为广阔应用前景的细胞因子佐剂。它诱导了Th1型免疫应答,肿瘤、AIDS的治疗正处于临床试验阶段。
  3.核酸类佐剂
  在人们研究疫苗的过程中发现一些核酸类物质也具备佐剂的特质,*代表性的是CPGDNA,其序列中以非甲基化的胞嘧啶脱氧核苷酸和鸟嘌呤脱氧核苷酸为单元的寡聚体,TLR9的激动剂,是目前佐剂研究的热点。它在增强特异性免疫应答、诱导机体非特异性免疫应答以及调节免疫应答类型等方面发挥着重要的作用。CPG-ODN的特征性序列可激活多种免疫效应细胞,如T细胞、B细胞和NK等免疫活性细胞,因此CPG-ODN应用于较多的实验研究中。细菌DNA是CPG-ODN的来源,其作用包括增强体液免疫和细胞免疫两个方面。其在肿瘤和传染病等方面得到应用的可能性会较高。目前还没有报道CPG-ODN对人类产生严重的副作用,但在动物模型中已发现CPG-ODN能诱发自身免疫性疾病。
  4.含脂类佐剂
  含脂类佐剂包括脂多糖(LPS)和脂质体两类。LPS为革兰氏阴性菌外膜脂多糖,类脂A是LPS中起佐剂作用的主要组分。研究人员将LPS作为百日咳疫苗的佐剂共同免疫小鼠,实验结果显示:LPS不仅提高了疫苗的免疫效率,而且减少了Ⅰ型超敏反应的发生。脂质体类似于生物膜,一般由磷脂和胆固醇形成的双分子层包被抗原形成的超微球状制剂,既能够运输抗原,又可作为疫苗的佐剂。脂质体佐剂没有毒性且能降低抗原的毒性,在宿主体内可以自行降解。研究表明,脂质体能够增强机体的体液免疫应答和细胞免疫应答,另外脂质体的结构有利于将抗原递呈给抗原处理细胞。研究还表明,脂质体与弗氏试剂或氢氧化铝联合使用有事半功倍的效果。但是它也有不足之处,如稳定性差、易氧化、生产成本高等。因此,目前对于脂质体应用的研究暂停留在医学研究方面。
  5.混合佐剂
  MF59是一种水包油乳剂,它是将吐温80、山梨糖醇三油酸酯和角鲨烯混合后于高压条件下进行微流化形成的均一的小滴状乳液。这种混合佐剂在注射部位能够诱导产生局部的免疫刺激环境,增加趋化因子、细胞因子含量,聚集肌肉中MHC+细胞。此外,MF59还能够增强树突状细胞摄取抗原的能力。由于MF59能够增强免疫力低下的人群中流感的免疫原性,因此20世纪90年代认证其作为流感疫苗的佐剂。大量数据显示,MF59用于流感疫苗是较为安全的。
  6.聚集体结构佐剂
  研究者对3种新型分子聚集体配方佐剂[蕃茄苷(RAM1)、糖基酰胺脂(RAM2)和第5代树状聚合物(RAM3)]的免疫增强作用进行了比较,并评估了这些佐剂与可溶性蛋白抗原一起应用时增强Th1或Th2应答的能力。该项研究以卵清蛋白(OVA)为抗原,上述3种新型聚集体为佐剂,并用结核菌素、Al(OH)3和弗氏不完全佐剂作对照。结果3种佐剂中RAM1优于其他佐剂,其诱导的细胞因子以Th1型为主,且在接种后期能诱导Th2型应答。


 
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