一文看懂氨基酸

氨基酸是一类广泛应用于医药领域的药用辅料。氨基酸属于天然化合物，可以安全地用于制药工艺，例如，氨基酸可作为蛋白质纯化的溶剂添加剂和蛋白质处方中的保护剂。

氨基酸可通过多种机制，包括优先水化、直接结合、pH缓冲能力或抗氧化特性等提升蛋白质的长期稳定性。

常用的氨基酸包括组氨酸和精氨酸。

组氨酸已被广泛用作抗体药物等蛋白制剂的pH缓冲剂，组氨酸还可通过非共价相互作用稳定固态状态下的蛋白，组氨酸盐酸盐则可防止蛋白在冻干过程中失活。此外，组氨酸还是一种抗氧化剂，能清除溶液中的羟基自由基。目前已获批上市的抗体药物中，有超过40%的制剂处方中添加组氨酸及盐酸组氨酸。

另一种常用氨基酸是精氨酸。精氨酸可促进蛋白溶解，降低高浓度蛋白溶液粘度，同时通过调节溶液张力提升生物大分子稳定性。此外，盐酸精氨酸也具有防止蛋白质在冻干过程中失活的能力。目前已有包括A型血友病双抗新药舒友立乐®，罕见病抗体药物安适平®在内的多款皮下注射抗体药物，在其制剂处方中添加精氨酸或盐酸精氨酸。

氨基酸在抗体偶联药物中的应用

截止22年底，全球共有15款抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）获批上市，其中有5款制剂处方中添加了组氨酸，具体信息如下：

1.    Padcev

Padcev是一种初创的（first-in-class）ADC药物，靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白Nectin-4（结合素4）。该药由靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，微管破坏剂）偶联而成。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿瘤中高度表达的治疗靶点。2019年12月，Padcev获得美国FDA加速批准，用于治疗局部晚期或转移性UC成人患者。

Padcev是全球较早获批治疗UC的ADC药物，也是最早获批用于先前接受过含铂化疗和一种PD-1或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性UC患者的药物。

Padcev制剂处方信息如下：

20mM组氨酸，55mg/mL二水合海藻糖，0.2mg/mL吐温20，剂型为冻干粉，体系pH约为6.0。组氨酸在其制剂处方中主要作为pH缓冲体系发挥作用。

2.    Enhertu

2023年2月24日，中国国家药品监督管理局最新公示，注射用德曲妥珠单抗已正式在中国获批上市。该药由阿斯利康和第一三共联合开发，商品名：优赫得，通用名：Fam-Trastuzumabderuxtecan（T-DXd），医学名：德曲妥珠单抗（ENHERTU），科研代号DS-8201。截至目前，德曲妥珠单抗已在全球至少获批5项肿瘤适应症。

优赫得®是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的一款特别设计靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。2022年4月12日，中国国家药品监督管理局药品审评中心将优赫得®纳入突破性治疗品种名单，并于 2022年4月24日将优赫得®新药上市申请纳入优先审评。

其制剂处方信息如下：

25mM组氨酸，90mg/mL 蔗糖，0.3mg/mL吐温80，剂型为冻干粉，体系pH约为5.5。组氨酸在其制剂处方中主要作为pH缓冲体系发挥作用。

3.    Zynlonta

Zynlonta是最早获得美国FDA批准的靶向CD19的ADC药物。由与CD19结合的人源化单克隆抗体与吡咯苯二氮平（PBD）二聚体毒素偶联构成。一旦与CD19表达细胞结合，loncastuximab tesirine会被内化到细胞中，并释放基于PBD的弹头。美国FDA曾授予该药物治疗r/r DLBCL和套细胞淋巴瘤（MCL）患者的孤儿药资格。

其制剂处方信息如下：

30mM组氨酸，59.9mg/mL蔗糖，0.2mg/mL吐温20，剂型为冻干粉，体系pH约为6.0。组氨酸在其制剂处方中主要作为pH缓冲体系发挥作用。

4.    爱地希

2021年6月9日，中国药监局宣布，我国最早原创性抗体偶联药物(ADC)新药——维迪西妥单抗（商品名：爱地希®，研究代号：RC48）获得上市批准，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。

作为最早由中国公司自主研发的ADC药物，维迪西妥单抗的获批打破了ADC药物领域无原创国产新药的局面，填充了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白，是我国自主创新生物药发展期间的一个里程碑。

其制剂处方信息如下：

10mM组氨酸，43.72mg/mL甘露醇，20.54mg/mL蔗糖，0.2mg/mL吐温80，剂型为冻干粉，体系pH约为6.1~6.3。组氨酸在其制剂处方中主要作为pH缓冲体系发挥作用。

5.    Tivdak

2021年09月，西雅图遗传学公司（Seagen）与Genmab A/S联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准抗体偶联药物（ADC）Tivdak（tisotumab vedotin-tftv），用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。

Tivdak是一种初创的（first-in-class）靶向组织因子（tissue factor，TF）的抗体药物偶联物（ADC），TF在一种包括宫颈癌在内的多种实体瘤上表达的细胞表面蛋白，与肿瘤生长、血管生成、转移和不良预后相关。

其制剂处方信息如下：

30mM组氨酸，30mg/mL甘露醇，30mg/mL蔗糖，剂型为冻干粉，体系pH约为6.0。组氨酸在其制剂处方中主要作为pH缓冲体系发挥作用。

盐酸精氨酸应用案例——Spesolimab (SPEVIGO)

SPEVIGO是最早获批治疗成人全身性脓疱型银屑病 (GPP) 发作的治疗方案，由勃林格殷格翰公司研发。

SPEVIGO（spesolimab）是一种新型选择性抗体，分子量约为146 kDa，可阻断白细胞介素36受体 (IL-36R) 的激活。IL-36R是免疫系统内信号通路的关键部分，被证明与 GPP 的病因有关。

Spesolimab 是最初专门靶向IL-36通路治疗GPP急性发作的药物，除此以外，spesolimab还被开发用于多种免疫性疾病适应症，除了GPP还包括掌跖脓疱病（PPP），化脓性汗腺炎 (HS) 和特应性皮炎（AtD）。

SPEVIGO是注射剂，pH值5.0-6.0，其制剂处方信息如下：

每7.5 mL单剂量瓶含有39.5 mg盐酸精氨酸，2.4 mg冰醋酸，24.5 mg醋酸钠，3.0 mg吐温20，386 mg蔗糖。

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