GLP-1时代来袭，海藻糖如何破解多肽注射制剂稳定性困局？

多肽药物凭借靶向性强、毒性低的优势，已然成为创新药赛道的热门方向。尤其是GLP-1/GIP多靶点长效多肽、抗肿瘤多肽、激素多肽等品种，大量涌入临床申报与商业化阶段，注射给药也是多肽药物最主流的给药方式。

但多肽分子天生“脆弱"，水溶液环境下易发生脱酰胺、水解、氧化、分子聚集；冷冻、冻干脱水、反复冻融、温度波动，都会破坏多肽空间构象，造成活性下降、有关物质升高，给制剂开发带来极大挑战。

冷冻干燥因此成为多肽注射制剂的核心解决方案。而冻干处方的成败，核心取决于冻干保护剂的选择。在众多保护剂中，海藻糖正从备选辅料，升级为新一代多肽注射制剂的优选稳定剂。

1.海藻糖：多肽保护的核心底层逻辑

海藻糖是非还原性双糖，其多肽保护核心机制有两点：

①水替代效应：脱水冻干过程中，海藻糖羟基可替代多肽表面结合水，与肽链主链、极性侧链形成稳定氢键，牢牢锁住多肽二级、三级构象，杜绝脱水诱导的去折叠、变性问题。

② 高玻璃化转变温度Tg′：干燥后形成高黏度无定形玻璃态基质，物理禁锢多肽分子，抑制分子迁移，大幅减少聚集、二聚体生成。对比传统蔗糖，海藻糖Tg′更高，冻干塌陷温度Tc提升3~5℃，不仅拓宽冻干工艺窗口，还能显著提升药物储存稳定性，抵御温湿度波动带来的降解风险。

同时，海藻糖无还原端，不会与多肽氨基发生美拉德反应，从根源规避还原糖带来的杂质超标问题，适配多肽注射制剂严苛的质控要求。

对比传统抗体冻干制剂常用的蔗糖：蔗糖成本更低，但高温储存稳定性弱；海藻糖综合稳定性拉满，是脂化修饰长效多肽的优质保护辅料。

2.海藻糖在多肽制剂中的应用方向

①多肽冻干粉针

普通多肽水溶液稳定性较差，而脂肪酸修饰GLP-1类长效多肽（替尔泊肽、瑞他鲁肽等）更为特殊，长疏水脂链极易在冷冻浓缩界面发生缔合，引发复溶乳光、单体含量下降、聚集体升高等问题。海藻糖可精准缓解这类损伤，从根源提升脂化多肽稳定性。

制剂处方主流配伍思路：

- 常规多肽：海藻糖+甘露醇+组氨酸缓冲盐，海藻糖负责分子护稳，甘露醇充当结晶骨架，保障冻干饼成型完好；

- 高疏水脂化多肽：海藻糖搭配精氨酸，临床前研究，会添加极少量注射级低粘度HPC辅助稳效，缓解脂链界面聚集。

行业常用配比：海藻糖与多肽质量比5~20倍，脂化多肽可通过DSC热分析测试精准调整配比。

② 多肽纳米递送注射制剂

多肽-脂质体、多肽复合纳米粒等新型递送制剂，最大痛点是囊泡易融合、包封率易流失。海藻糖作为冻干保护剂，可稳定纳米粒粒径、防止囊泡破裂，摆脱冷链依赖，大幅提升商业化可行性。

③工艺阶段冻融保护

多肽原液生产、转运过程中难免经历反复冻融，添加海藻糖可有效减少多肽单体损耗、抑制聚集体生成，保障原液批次质量稳定。

④新型可注射给药系统

在多肽可溶性微针、原位冻干植入制剂中，海藻糖兼具基质与稳定剂双重作用，可在干燥环境下完整保留多肽生物活性，适配新型皮下给药场景。

3.真实应用情况：上市品种求稳，临床管线革新

纵观全球已商业化上市的多肽注射制剂，冻干粉主流保护剂仍以甘露醇、蔗糖为主。受过往注射级海藻糖供应链稀缺、成本偏高影响，目前上市多肽制剂中，海藻糖规模化应用案例极少。

然而，在新一代脂修饰长效多肽、GLP-1/GIP多靶点多肽研发中，海藻糖已然成为处方优选。这类多肽疏水性很强、液针开发难度极大，海藻糖凭借高稳定性、宽工艺窗口的核心优势，被广泛纳入处方，目前已有多个管线推进至Ⅱ~Ⅲ期关键临床阶段，商业化落地在即。

4.关键答疑：为何已上市多肽多为液体针剂？

很多从业者会产生疑惑：既然多肽液针天生不稳定，为何市面上绝大多数成熟GLP-1多肽都是预充液针，而非冻干粉？

其实并不矛盾，核心是“能做液针优先液针，做不了才选冻干"。

①部分成熟多肽可实现可控稳效：司美格鲁肽、利拉鲁肽等上市制剂，通过精准筛选pH值、搭配缓冲体系、抑菌剂适配等，再配合2~8℃恒温储存，可将杂质、聚集物控制在合规范围，实现2年货架期，满足商业化要求。但这类液针极度怕温度波动、无法常温储存，这也是其“长期储存稳定性差"的核心短板。

②临床与商业化优势碾压冻干：液针预充笔可直接注射，适配慢病居家自我给药，患者依从性高。只要液针能达标，药企必然优先选择液针。

③生产成本差距悬殊：冻干工艺能耗高、周期长、设备投入大，规模化生产成本远高于液针。对于大销量成熟品种，液针的成本优势显著。

5.前景展望：海藻糖赋能新型冻干多肽制剂

随着多肽创新药赛道爆发，海藻糖在多肽注射制剂领域将得到更多的应用：

①长效多靶点多肽管线爆发：大量GLP-1/GIP/GCGR多靶点脂化多肽进入临床关键阶段，液针开发瓶颈突出，冻干路线成为优解；

②药物去冷链成行业趋势：摆脱低温冷链、实现2~8℃甚至常温储存，是生物制剂发展大势，海藻糖的高玻璃化温度特性，是多肽制剂温控升级的核心支撑；

③新型多肽递送制剂崛起：多肽脂质复合物、纳米递送制剂快速发展，选择冻干剂型是其商业化核心路径，海藻糖是该赛道的标配保护剂；

6. 小结

药用辅料是制剂的“隐形基石"，往往决定一款制剂的质量上限、储存条件与商业化命运。海藻糖不会替代蔗糖、甘露醇等传统辅料，但在脂修饰长效多肽、多靶点创新多肽、多肽纳米递送制剂等赛道，已然成为核心辅料。随着一批采用海藻糖处方的临床项目陆续上市，海藻糖在多肽注射领域的应用占比将持续攀升。

艾伟拓现货供应国产A状态注射级海藻糖（CDE登记号：F20200000284（A），DMF号：035566），另有A状态蔗糖，注射级缓冲盐，甘露醇，氨基酸等多肽注射制剂常用辅料，助力多肽创新药物的研发生产！